【JACS】遵义医科大学陈永正：通过酶催化实现轴手性三取代和四取代联烯醇的立体发散性合成

近日，遵义医科大学陈永正课题组报道了一种利用酶催化通过去对称羟基化实现轴手性三取代和四取代联烯醇的立体发散性合成方法。该方法的亮点：1.创新策略：实现了P450单加氧酶催化的C(sp³)-H键羟基化反应，构建具有挑战性的轴手性三取代和四取代联烯醇; 这是构建此类手性分子的全新生物催化策略。2.立体发散性控制：通过结构导向的突变，获得对映互补的P450pyr变体（如I82F、I82V/T186F/V254S），可高效生成 (R) 和(S) 两种构型产物，对映体过量值（ee）最高达99%。3.机理研究：野生酶中底物1a的苯环通过疏水作用与V254、F403结合，因缺乏精准空间限制，导致对映选择性低；I82F引入苯丙氨酸后，底物向V254方向移动，C_S距离缩短至2.9 Å，显著增强(S)-选择性；而在I82V/T186F/V254S中，V82、F186与苯环形成新疏水相互作用，底物发生约180°翻转，使pro-R碳（C_R）靠近催化中心，导致立体选择性反转。