德国柏林工业大学M.Oestreich团队：通过去对称化策略实现对映选择性Miyaura C (sp²)-B 交叉偶联反应
德国柏林工业大学M.Oestreich团队：通过去对称化策略实现对映选择性Miyaura C (sp²)-B 交叉偶联反应
期刊：Angewandte Chemie International Edition
DOI：10.1002/anie.202515234
本文报道了一种高效的反应方案，可实现非手性 1,1'-联芳基-2,6-二基双 (九氟丁烷磺酸酯) 与B-B试剂的去对称化 C (sp²)-B 交叉偶联。原位生成的Pd(0)-(S,S)-f-Binaphane 配合物能够区分对映异构的九氟丁烷磺酰基（Nf），且铜助催化剂可促进后续 B-B 试剂的转金属化过程。还原消除后生成的手性单硼化产物，其对映体过量值（ee）可通过后续的动力学拆分进一步提高，从而将少量对映体转化为相应的非手性双硼化联芳基副产物。该对映选择性Miyaura反应能够合成高价值的轴手性硼化合物，e.r.值最高可达 99:1，且具有广泛的底物适用范围和良好的官能团耐受性。
芳基硼酸及芳基硼酸酯是有机合成化学中的核心化合物，这主要得益于Suzuki-Miyaura交叉偶联反应的巨大成功。因此，科研人员投入了大量精力开发可靠方法，用于制备这类硼亲核试剂。传统方法通常涉及芳基金属试剂与卤化硼或硼酸三烷基酯反应，以生成芳基硼化合物。Miyaura团队提出了一种通过钯催化芳基亲电试剂与二硼试剂的交叉偶联构建 C (sp²)-B 键的策略（图 1a）。随后，其他过渡金属催化的反应方案也相继被开发。然而，这些方法均局限于制备非手性芳基硼酸酯，目前尚未见此类对映选择性 C (sp²)-B 交叉偶联反应的报道。值得注意的是，Xu团队实现了铱催化的联芳基的选择性 C (sp²)-H 键的硼化反应。
去对称化反应是将非手性联芳基衍生物转化为轴手性分子的有效方法（图 1b）。Hayashi团队首次报道了通过轴选择性芳基化反应实现 1,1'-联芳基-2,6-二基双 (三氟甲磺酸盐) 的去对称化；该团队还以格氏试剂为亲核试剂，实现了此类化合物的炔基化和再次芳基化反应。Cong团队实现了钯催化的二溴代类似物的胺化反应；最近，Zhou团队实现了双 (三氟甲磺酸盐) 的去对称化氢解反应。Wang团队还发现，二溴代物可参与镍催化的酰基化反应。基于上述文献基础，作者决定开发 1,1'-联芳基-2,6 -二基双 (拟) 卤化物的去对称化硼化反应，即对映选择性Miyaura C (sp²)-B 交叉偶联反应（图 1c）。
作者首先以1a与B₂pin₂（5a）的对映选择性交叉偶联为模型底物，初步筛选了多种常用手性配体。当以Pd (OAc)₂为催化剂、K₃PO₄为碱且存在铜助催化剂时，发现 (S,S)-f-Binaphane 是可行的配体，可生成产物 6aa，产率为 56%，对映体比例（e.r.）为 89:11（表 1，条目 1）。作者进行了两组空白实验：不含钯预催化剂时，反应无法发生（条目 2）；不含铜盐时，单硼化反应仅能以 43% 的产率进行，且对映体比例降至 76:24（条目 3）。大量研究表明，铜助催化剂（更准确地说是原位生成的铜醇盐）可促进 B-B 键的活化，从而提高转金属化效率。对其他钯催化剂的筛选结果显示，Pd (OAc)₂的效果最佳（条目 4、5）。随后考察了不同铜盐的影响（条目 6、7），发现CuCl可提供最佳的对映体选择性。当使用NaOH或KOH作为碱时，反应的产率和对映选择性均进一步提升（条目 8、9）。值得注意的是，使用 NaOH 时，产物 6aa 的产率达 80%，对映体比例为 92:8（条目 8）。九氟丁烷磺酰氧基（ONf）替代三氟甲磺酰氧基（OTf）可带来更优结果：以 2a 为底物时，产物 7aa 的产率达 86%，对映体比例为 94:6（条目 10）。而当使用3a或4a作为反应物时，未检测到产物 8aa 或 9aa 的生成（条目 11、12）。假设下游动力学拆分过程可进一步改善立体化学结果，作者使用 1.6 当量的 B₂pin₂（5a）进行反应，得到单硼化产物 7aa，产率为 82%，对映体比例为 95:5，同时生成非手性双硼化产物 10aa（产率 12%，条目 13）。最终确定的最优反应条件为：10 mol% Pd (OAc)₂、12 mol% 手性配体、20 mol% CuCl；在此条件下，7aa 的分离产率为 67%，对映体比例达 97:3（条目 14）。
在最优条件下，作者首先考察了 1'- 萘基的底物适用范围。通过 X 射线衍射分析，确定了 7aa 的绝对构型为 R 型。如图 2 所示，该反应可轻松扩展至在萘环 C4' 位带有额外吸电子或给电子基团（如甲基、氟原子、氰基）的底物 2b-2e。产物 7ba-7ea 以中等到良好的产率，以中等到优异的对映体比例获得。例如，C4 位带有溴原子的 7da，其对映体比例为 90:10；C4 位带有氰基的 7ea，其对映体比例高达 99:1。此外，C5' 位带有苯基（2f）或 NHTs 基团（2g）的底物也兼容，产物 7fa 和 7ga 的产率和对映选择性均表现优异。相比之下，C2' 位带有甲基的底物生成的产物 7ha，虽产率达 72%，但几乎为外消旋体。对于萘环其他位置的取代基：C8' 位带有甲基的底物生成产物 7ia，产率为 67%，对映体比例为 99:1。此外，该方法还成功应用于更复杂的联芳基双 (九氟丁烷磺酸盐) 2j 和 2k，以良好的产率且优异的对映体比例生成产物 7ja 和 7ka。
受上述结果鼓舞，作者将该反应方案应用于 2'- 取代的 1,1'- 联苯 - 2,6 - 二基双 (九氟丁烷磺酸盐)，以合成具有不同骨架的手性联苯硼化合物（图 3）。对 C2' 位带有苯基的底物 2l 进行考察，目标产物 7la 的产率达 71%，对映体比例为 98:2。C2'- 苯基取代位上带有不同官能团（包括邻氟、间氯、对叔丁基、对乙酰基、对硝基）的底物均具有良好耐受性，产物 7ma-7qa 的产率为 47%-80%，对映选择性从中等到优异。带有两个取代基的 7ra，其反应活性未受显著影响；相反，C2' 位带有苯基且 C5' 位带有甲基的底物生成的 7sa 几乎为外消旋体。即使改变 B₂pin₂（5a）的用量，这一结果也未发生改变。目前作者仅能推测，该位置可能因空间位阻作用与手性催化剂不兼容。该去对称化策略的适用范围可进一步扩展至其他 2'- 取代的双 (九氟丁烷磺酸盐)：由 2t 和 2u 生成的产物 7ta 和 7ua，产率从中等到良好，对映选择性较高。值得注意的是，C2' 位带有氰基或异丙基的底物也与反应条件兼容，产物 7va 的产率为 66%（e.r.=98:2），7wa 的产率为 75%（e.r.=98:2）。作为对比，C2' 位带有小基团（甲基、氯原子）的较具挑战性的底物 2x（R=Me）和 2y（R=Cl），生成的产物 7xa 和 7ya 产率良好，但对映体比例仅为中等；不过，此处不存在构型不稳定性的问题。
作者还考察了其他二硼亲核试剂的适用范围（图 1）。以双 (九氟丁烷磺酸盐) 2l 为亲电试剂，在标准条件下对B₂(neop)₂ （5b）和B₂(dmpd)₂（5c）进行反应，单硼化产物 7lb 和 7lc 的产率和对映体比例均良好。相反，使用B₂(cat)₂（5d）时，仅检测到微量产物 7ld，且起始原料 2l 未发生反应。
为凸显该方法的实用性，作者考察了其合成应用（图 4）。将底物 2a 的模型反应放大至 1.0 mmol 规模，结果显示该反应具有良好的可扩展性：产物 7aa 的分离产率为 63%，对映体比例为 97:3。7aa 中的硼基可在Cu (OAc)₂存在下与NaN₃反应，生成叠氮化物 11，产率为 72%，对映体比例保持 97:3；硼基也可转化为咪唑基（如化合物 12）。使用过氧化氢（H₂O₂）/NaOH 对 7aa 进行氧化，可得到苯酚衍生物 13。通过与碘苯反应，成功实现Suzuki–Miyaura偶联，生成手性邻三联苯衍生物 14，产率为 68%，对映体比例为 97:3。
为区分去对称化和动力学拆分两步反应对对映选择性的贡献，作者进行了两组对照实验（图 5）。在最优条件下，以B₂pin₂（5a）为限量试剂（0.6 当量，而非标准条件的 1.6 当量），对双 (九氟丁烷磺酸盐) 2a 进行反应，得到目标产物 (R)-7aa，产率为 42%，对映体比例为 85:15（图 5a）；非手性双硼化产物 10aa 的生成量低于 5%。该对映体比例低于使用 1.6 当量 5a 的标准方案（e.r.=97:3），这一结果表明去对称化并非控制对映选择性的唯一因素（速率比 kR:kS ≈ 5.7:1）。为进一步验证，将 7aa 的外消旋混合物在相同反应条件下与 0.6 当量 B₂pin₂（5a）反应（图 5b），结果发生动力学拆分：生成的 (R)-7aa 产率为 66%，对映体比例为 72:28，同时生成非手性副产物 10aa（产率 18%）；其他副产物包括微量的脱硼质子化产物（7aa 和 10aa 的脱硼产物）以及痕量的完全脱官能化联芳基（未显示出）。显然，(S)-7aa 的反应速率快于 (R)-7aa，观测到的选择性因子为 16。基于上述发现，作者得出结论：匹配的下游动力学拆分可进一步改善去对称化反应的立体化学结果（图 5c）。
本文报道了一种去对称化策略，通过对映选择性Miyaura型 C (sp²)-B 交叉偶联反应，可高效合成高对映体纯度的轴手性联芳基硼酸酯。该方法的核心在于：钯催化实现交叉偶联反应，铜催化活化 B-B 试剂以促进转金属化步骤。反应的整体对映选择性可通过下游动力学拆分进一步提高 —— 去对称化步骤生成的手性单硼化产物中，少量对映体优先转化为非手性双硼化副产物。该硼化反应具有广泛的底物适用范围和良好的官能团耐受性，生成的轴手性硼酸酯可轻松转化为其他高价值轴手性联芳基构建块，且几乎无对映体纯度损失。
